Die Rolle von Serin-Threonin-Phosphatasen bei der Temozolomid-Resistenz von Glioblastomen Gruppe Vassella Das Glioblastom ist der häufigste und aggressivste primäre Hirntumor im Erwachsenenalter. Wir haben in einem Screeningverfahren microRNAs nachgewiesen, die in Glioblastomzellen eine erhöhte Resistenz gegenüber Temozolomid, eines alkylierenden Agens, welches für die Therapie dieser Tumore eingesetzt wird, vermitteln. Mithilfe dieses Screenings konnten wir zeigen, dass miR-19b und sein direktes Zielgen PPP2R5E, eine regulatorische Untereinheit der Serin-Threonin Phosphatase PP2A, als wichtiger Regulator in der Resistenzentwicklung beim Glioblastom wirken. Der Mechanismus des verbesserten Ansprechens auf diese Therapie, ausgelöst durch eine Blockade dieser microRNA, konnte durch eine verstärkte DNA-Schädigung erklärt werden; diese wurde durch eine erhöhte ROS-Produktion im Zellkern ausgelöst. Dies führte letztlich zu einer erhöhten ROS-vermittelten Seneszenz und Ferroptose. Dieses Projekt wurde vom Schweizerischen Nationalfonds unterstützt. Screens von MikroRNAs in Glioblastoma Zelllinien, welche Proliferation induzieren oder Temozolomid-Resistenz vermitteln
Nonsense-mediated mRNA decay, die Achillesferse des rezidivierenden Glioblastoms? Gruppe Vassella Zum Nachweis von Temozolomid-Resistenzgenen haben wir CRISPR/CAS-Interferenzbibliotheken gescreent und SMG1 identifiziert, das an einem evolutionär konservierten RNA-Qualitätskontrollweg beteiligt ist - dem Nonsense-mediated mRNA decay (NMD). Die Funktion von NMD ist, Transkripte zu unterdrücken, welche prämature Stoppcodons enthalten. NMD kann zudem DNA-Reparatur-Prozesse in der Zelle beeinflussen und auf diese Weise die Zelle vor DNA-Schädigung, ausgelöst durch eine Behandlung mit Temozolomid, schützen. Tunkierende Proteine werden vermehrt durch eine SMG1 Attenuation exprimiert; diese sind in der Regel sehr immunogen. Wir untersuchen, ob eine Tumorentzündung in Glioblastom-Rezidiven durch die Hemmung des NMD Pathways auslöst werden kann. Dieses Projekt könnte klinisch relevant sein, da eine Hemmung des NMD Pathways das Ansprechen auf die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren verbessern könnte. Diese Arbeit wird derzeit von der Krebsliga Schweiz unterstützt. Heat map Analyse von Glioblastom-Rezidive
Rolle von synergistischen miRNA bei der Therapie von Glioblastomen Gruppe Vassella Anhand einer gepaarten Kohorte guter TMZ-Responder (Rezidivintervall >1 Jahr) konnten wir 13 miRNAs identifizieren, welche im Glioblastom-Rezidiv dysreguliert sind. Es wird angenommen, dass solche miRNA-Hubs synergistisch auf wichtige Resistenzwege einschließlich des Wnt- und TGF-β-Signalwegs führen. In dieser Studie wurde die bisher größte miRNA-Kohorte zusammengestellt. Wir untersuchen derzeit das Expressionsprofil solcher miRNA-Regulationszentren in Patienten mit kurzen Rückfallintervallen und schlechtem Therapieansprechen mit dem Ziel, miRNAs mit prognostischem und prädiktivem Wert zu identifizieren. Unsere etablierten Glioblastom-Stammzellmodelle werden genutzt, um zu untersuchen, ob diese dynamischen miRNA-Netzwerke das kurz- und langfristige Ansprechen auf die Therapie beeinflussen. Durch die gezielte Beeinflussung dieser Netzwerke wollen wir Glioblastom-Stammzellen in vitro und in vivo das Ansprechen auf TMZ beeinflussen um den Weg miRNA-basierter Therapien zur Überwindung der Resistenz ebnen. Diese Arbeit wird von der Krebsliga Bern und der Stiftung Für Klinisch-Experimentelle Tumorforschung SKET (an E. Kashani) unterstützt.
Klinische, pathologische und molekulare Charakterisierung adulter Medulloblastomen für eine zielgerichtete Therapie: eine multizentrische Kohortenstudie mit Primär- und Rezidivfällen Gruppe Vassella Medulloblastome sind die häufigsten und aggressiven Hirntumoren im Kindesalter, die molekular von verschiedenen Gruppen und Subgruppen definiert werden. Obwohl das Medulloblastom eine seltene Krankheit ist, wurde es auch bei postpubertären und erwachsenen Patienten beschrieben. Das Fehlen von Studien ausschließlich zu adulten Medulloblastomen führt dazu, dass sich der therapeutische Ansatz dieser Patienten hauptsächlich auf bereits vorhandene Daten aus Studien zu pädiatrischen Medulloblastomen stützt. Aus diesen Gründen und angesichts der Tatsache, dass erwachsene Patienten nach der Therapie kein zufriedenstellendes klinisches Ergebnis aufweisen, möchten wir eine große Kohorte erwachsener Medulloblastome und Medulloblastom-Rezidive auf klinischer, pathologischer und molekularer Ebene untersuchen, um die Biologie dieser Tumoren für die Entwicklung einer an das molekulare Risiko angepassten zielgerichteten Therapie weiter zu charakterisieren. Klassische Histomorphology eines adulten Medulloblastoms
