Unkonventionelle Funktion des glykolytischen Enzyms HK3 im AML Zelltod Gruppe Tschan Wir haben nicht-glykolytische Funktionen der Hexokinase HK3 identifiziert, die das Überleben Akuter Myeloischer Leukämie (AML) Zellen fördert. Eine erhöhte HK3-Expression ist mit myeloischen Onkogenen, wie dem MLL/KMT2A-Rearrangement, assoziiert und korreliert mit einer schlechten Überlebensprognose. Zudem führt eine verstärkte HK3-Expression zu einer verminderten Ansprechrate auf den BCL2-Antagonisten Venetoclax. Wir vermuten, dass HK3 die Therapieantwort durch Interaktionen mit BCL2-Proteinen und seine subzelluläre Lokalisation negativ beeinflusst. Nukleäres HK3 Protein in myeloischen Zellen und Expression in Darm-Makrophagen
Neuer Autophagie-Subtyp nach ATRA-Therapie von APL-Zellen Gruppe Tschan Obwohl die Akute Promyelozytische Leukämie (APL) effektiv mit all-trans-Retinsäure (ATRA) und Chemotherapie behandelt wird, profitieren andere AML-Subtypen nicht davon. Unsere Daten zeigen eine entscheidende Rolle nicht-kanonischer Autophagie während der ATRA-Therapie. Wir fanden eine reduzierte Expression des nicht-kanonischen Autophagie-Gens ATG16L2, jedoch nicht des kanonischen ATG16L1, in APL. Das Ausschalten von ATG16L2 schwächt die Differenzierung. Wir schlagen vor, dass die ATRA-induzierte Differenzierung bei APL selektiven Abbau zellulärer Bestandteile über einen ATG16L1-unabhängigen Mechanismus erfordert. Transmissionselektronenmikroskopie von NB4-APL-Zellen nach ATRA-Behandlung
Funktion und posttranslationale Regulation der onkogenen Spleißvariante DMTF1β Gruppe Tschan Wir entdeckten, dass das Ausschalten der onkogenen DMTF1β-Isoform die Migration und Invasion von Prostata- und Brustkrebszellen verringert. Interessanterweise ging dies einer Verminderung von Autophagie-assoziierten Signalwegen und des autophagischen Fluxes einher. Wir konnten das Autophagie-Protein ULK1 als einen neuen Interaktionspartner von DMTF1β identifizieren, wobei DMTF1β die ULK1 Proteinsstabilität förderte. Darüber hinaus entdeckten wir, dass DMTF1β ein kurzlebiges Protein ist, das in einer β-Domäne-spezifischen Weise polyubiquitiniert wird, was zu einem proteasomalen Abbau führt. Die β-spezifische Domäne von DMTF1β ist mit Polyubiquitinierung assoziiert
