Epigenetische Veränderungen und zelluläre Heterogenität in der Progression von PanNET Gruppe Perren Wir konzentrieren uns auf das Verständnis epigenetischer Veränderungen bei PanNET und deren Auswirkungen auf das Fortschreiten und die Bildung von Metastasen. Auf der Grundlage der DNA-Methylierung identifizierten wir Untergruppen von PanNETs mit spezifischen Ursprungszellen, genetischem Hintergrund und klinischem Verlauf. Durch die Integration von epigenetischen und transkriptomischen Profilen konnten wir feststellen, dass die Dedifferenzierung von Zellen und metabolische Veränderungen das Fortschreiten von kleinen PanNETs zu fortgeschrittenen PanNETs charakterisieren. Derzeit untersuchen wir die räumliche und zeitliche Heterogenität von PanNET mit Hilfe von Multi-Omic-Ansätzen. Grafische Darstellung des PanNET-Verlaufs
Präzisionsmedizin für die Behandlung von PanNET Gruppe Perren Bislang ist keine Therapievorhersage für PanNET-Patienten auf der Grundlage eines spezifischen molekularen Profils möglich. Wir haben vor kurzem von Patienten abgeleitete Tumoroid-Kulturen von PanNEN-Patienten angelegt, die Merkmale des ursprünglichen Tumorgewebes aufweisen und für In-vitro-Wirkstoffscreenings verwendet werden können. Wir haben gezeigt, dass PanNEN-Tumoroide nützlich sind, um das Ansprechen der Patienten auf die Therapie vorherzusagen, und wir haben neue epigenetische Behandlungsmöglichkeiten identifiziert. Kürzlich haben wir PanNEN-Tumore in Zebrafisch-Embryonen transplantiert, um sie in der Präzisionsmedizin weiter zu nutzen Präzisionsmedizin für PanNEN-Patienten. PanNEN-Tumoroide in Kultur, H&E-Färbung und Synaptophysin-Färbung von eingebetteten Tumoroiden (Mitte). Zebrafisch-Xenotransplantation, rot: Tumorzellen, grün: Endothelzellen.
Stoffwechselveränderungen in PanNET Gruppe Perren Kritische Stofwechselveränderungen sind frühe Merkmale der Krebsentstehung. Neue epigenetische, mRNA- und Protein-basierenden Daten lassen vermuten, dass PanNET Zellen während der Tumorentwicklung ausgedehnte metabolische Veränderungen untergehen. Die Art und funktionellen Auswirkungen sowie das therapeutische Potential des veränderten PanNET Stoffwechsels sind jedoch bis heute weitestgehend unbekannt. Unsere multimodale und integrative Analyse von PanNET Zellen und Gewebeproben der verschiedenen Tumorstadien mit Hilfe moderner Massenspektroskopie, Fluoreszenzmikroskopie und RNA Sequenzierung werden die metabolischen Veränderungen bestimmen und neue Therapien gegen diese testen. (A) Gewebemassenspektroskopie identifiziert fünf metabolische PanNET Subtypen. (B) Immunhistochemie und (C) Fluoreszenzmikroskopie zeigen metabolische Heterogenität.
Eine frühzeitige Offensive gegen die Entwicklung von Therapie Resistenz in PanNET Gruppe Perren Die Entstehung von Therapieresistenz ist ein ungelöstes Problem, das die Wirkung aller derzeitigen Krebsbehandlungen vermindert und Ursache für ca. 90% der Krebsmortalität ist. Aufgrund der Zufälligkeit der Resistenz-verursachenden Mutationen können Metastasen im Patienten verschiedene Resistenzmechanismen entwickeln, die eine komplizierte individualisierte Behandlung nötig macht. Dieses Projekt hat zum Ziel, Drug-tolerante Persister Zellen (DTPs) zu bekämpfen, die im frühen, reversiblen Stadium der Resistenz-Entwicklung auftreten. RNA Sequenzierung und Mikroskopie-basierende Molekular- und Phenotyp Analysen von 2D und 3D Modellen von PanNET werden die frühen, dynamischen Veränderungen und deren therapeutisches Potential während der Resistenz Entwicklung bestimmen. (A) DTPs sind ein dynamisches Vorstadium der Therapie Resistenz. (B) Zeitraffer Fluoreszenz Mikroskopie von PanNET zeigt Therapie-verursachten Zelltod sensitiver Zellen und Erscheinen von DTPs. Phänotypische und molekulare Analyse mit Einzelzellpräzision leiten die Identifizierung von Inhibitoren gegen DTPs.
